Tim-3分子在胃癌髓源性抑制性细胞上的表达及其生物学功能

【摘要】
【作者】朱金莲；
【导师】袁苏徐；
【作者基本信息】苏州大学，肿瘤学，2014，硕士
【目的】检测Tim-3分子在胃癌荷瘤个体髓源性抑制性细胞上的表达水平，并探讨Tim-3在胃癌发生和发展中的作用。
【方法】1.收集2013年2月～2013年11月苏州大学附属第一医院收治的初诊胃癌患者（46例）及健康对照者（25例）外周血标本。流式细胞仪检测胃癌患者及对照组外周血中MDSCs上Tim-3的表达水平，并分析其与胃癌患者各临床病理特征的关系。2.构建胃癌荷瘤小鼠模型并检测不同时间荷瘤小鼠外周血、脾脏及肿瘤浸润组织中MDSCs上Tim-3的表达水平，动态研究MDSCs表达Tim-3规律。3.采用CFSE染色法共培养T细胞与MDSCs，并加入Tim-3阻断抗体进行干预，96小时后流式细胞仪检测T细胞增殖情况。
【结果】1.胃癌组外周血中CD14+HLA-DR-/lowMDSCs上Tim-3在的表达水平（x±s，%）（32.57±15.887，%）高于对照组（7.52±5.943，%），差异有显著统计学意义（P<0.0001）。2.胃癌患者Tim-3在外周血中CD14+HLA-DR-/lowMDSCs上的表达水平与远处转移、临床分期的分组中有显著差异（P<0.01），而在患者年龄、性别、肿瘤直径、病理分化级别、浸润深度、淋巴结转移等各组中的差异无统计学意义（P>0.05）。有远处转移(M1)的胃癌患者CD14+HLA-DR-/lowMDSCs上Tim-3表达水平显著高于无远处转移（M0）者，分别为（42.34±11.857，%）、（27.36±15.435，%），P=0.0015，差异具有显著统计学意义；Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者（35.82±15.299，%）较Ⅰ-Ⅱ期患者（18.40±5.956，%）明显增加，差异具备显著性(P=0.0030)。单因素方差分析不同分期胃癌患者的Tim-3表达水平，结果显示Ⅳ期（42.34±11.857，%）胃癌患者明显高于Ⅰ-Ⅱ期（18.40±5.956，%）以及Ⅲ期（31.07±16.000，%），差异有显著统计学意义（P=0.0006）。3.胃癌荷瘤小鼠外周血中MDSCs上Tim-3的表达水高于对照组，分别为（22.24±12.312，%）、（6.31±1.808，%），差异有统计学意义（P<0.05）。单因素分析不同荷瘤时间Tim-3在小鼠外周血中MDSCs上的表达水平，发现荷瘤23天组的小鼠Tim-3的表达水平（40.93±2.663，%）明显高于荷瘤8天组（11.50±1.127，%）、荷瘤13天组（13.61±2.410，%）和荷瘤18天组（22.93±3.140，%），差异有统计学意义（P<0.0001）。4.Tim-3在荷瘤组小鼠脾脏中MDSCs上的表达水平（15.51±7.631，%）高于对照组（3.46±1.126，%），差异有统计学意义（P<0.05）。Tim-3在不同荷瘤时间小鼠脾脏中MDSCs上的表达水平分别为荷瘤8天组（5.62±2.396，%）、荷瘤13天组（12.80±0.200，%）、荷瘤18天组（18.80±2.606，%）和荷瘤23天组（24.83±1.795，%），单因素分析显示差异具显著统计学意义（P<0.0001）。5.随着肿瘤的生长，Tim-3在肿瘤组织浸润的MDSCs上的表达水平逐渐升高，荷瘤23天组高于荷瘤8天组、荷瘤13天组及荷瘤18天组，分别为（54.33±7.560，%）、（12.83±1.124，%）、（27.50±1.153，%）和（30.97±2.301，%），差异有显著统计学意义（P<0.0001）。6.各组肿瘤组织浸润的MDSCs上的Tim-3的表达水平均高于脾脏，而在小鼠荷瘤13天后各组肿瘤组织中Tim-3的表达水平也高于外周血（P<0.05）。7.T细胞+MDSCs组增殖的T细胞所占比例为（35.43±11.357，%），低于T细胞组（72.47±2.532，%）及T细胞+MDSCs+Tim-3阻断抗体组（62.00±1.552，%），P=0.0014，差异有统计学意义。
【结论】1.Tim-3在胃癌患者外周血中CD14+HLA-DR-/lowMDSCs上的表达水平上调，且与患者远处转移情况、TNM临床分期有关。有远处转移、分期晚的胃癌患者明显高于无远处转移、分期早者。提示Tim-3可能成为判断胃癌预后的潜在指标。2.荷瘤组小鼠外周血及脾脏中MDSCs上Tim-3的表达水平均高于对照组。随着胃癌肿瘤的生长，Tim-3在外周血、脾脏、肿瘤组织浸润的MDSCs上的表达水平逐渐升高，且肿瘤组织明显高于外周血、脾脏。提示MDSCs上Tim-3分子在胃癌肿瘤微环境中诱导表达。阻断Tim-3后可恢复部分T细胞的功能，提示Tim-3在MDSCs介导的T细胞应答中发挥了重要作用。
【关键词】Tim-3；MDSCs；免疫抑制；胃癌；

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